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恭賀 本系汪炳鈞教授與合聘謝興邦教授共同發表論文於Angew. Chem. Int. Ed. Engl

Biomimetic Syntheses of (±)-Isopalhinine A, (±)-Palhinine A, and (±)-Palhinine D

Chih-Ming Chen (清華博士生陳致銘), Hui-Yi Shiao(國衛院蕭暉議博士),
Biing-JiunUang(國立清華大學化學系汪炳鈞教授), and Hsing-Pang Hsieh(國衛院/國立清華大學化學系合聘謝興邦教授)

仿生合成是模仿生物體內的活性天然物的合成途徑,經由其中的反應中間體發展出新穎的合成方法降低活性天然物的合成步驟並提高產率,或是經由一通用中間體快速合成具有類似結構的天然物或相關衍生物藉此探討其作為藥物的構效關係。中藥伸筋草為石松科草本植物,具有祛風散寒,除濕消腫,舒筋活血,其所含成分主要為生物鹼及三萜类,其中生物鹼的成分以石松生物鹼為主,這類生物鹼除了具有特別的生物活性外,還具備相當複雜的多環結構,其中 Palhinine類生物鹼就具有一獨特複雜的 5/6/6/9 四環核心結構。與常見的石松生物鹼相比,Palhinine 類型的生物鹼在 C16 和 C4 之間有一新的 C-C 鍵結,形成獨特的異扭曲烷骨架 (isotwistane),而從此骨架的 C4 及 C12 這兩個相鄰的四級碳往外延伸出在石松生物鹼中常見的含氮九員雜環,這樣特別的結構對於合成化學家來說是一大挑戰。

自 2012 年蘭州大學的厙學功教授及樊春安教授分別提出經由分子間及分子內的 Diels-Alder 反應來建立異扭曲烷骨架後,許多化學家都在想辦法將含氮九員雜環引入以完成這類天然物的全合成,但因為異扭曲烷的扭曲與剛性結構造成九員環的合環反應無法輕易達成。直到五年後,2017 年樊教授經由 [3+2] 合環生成一含氧氮的雙環 [5.2.1] 癸烷中間體,再經由開環建立含氮九員雜環,方完成這類型生物鹼的第一個全合成。

國衛院/清華合聘教授謝興邦研究員與清華大學化學系汪炳鈞教授共同指導博士生陳致銘,利用仿生合成的設計策略,參考Palhinine 生物鹼的生合成途徑,設計一 5/6/6/9 四環仿生中間體,經由這中間體快速合成出三個 Palhinine 類型的生物鹼。此仿生中間體的合成策略與其他團隊的明顯不同之處,在於利用簡單的SN2 合環反應順利建立5/6/6/9 四環之含氮九員雜環,再經由關鍵Diels-Alder 反應建立6/6/9之三環系統,最後巧妙地利用Tomioka自由基合環反應,順利完成5/6/6/9剛性異扭曲烷結構。

當得到 5/6/6/9 四環仿生中間體後,再經由仿生合成的方式,兩到三個反應步驟就可以得到 Isopalhinine A、Palhinine A 及 Palhinine D。其中Isopalhinine A 是全球第一個以化學合成方式得到,另外亦大幅縮短 Palhinine A 及 Palhinine D 的合成步驟 (約十步)與提升總體產率 (約五到十倍)。此研究成果不只完成了 Palhinine 生物鹼的多樣性合成,更有助於該類型生物鹼的相關藥效與構效研究。上述研究成果最近已被化學領域頂尖期刊《應用化學》(Angew. Chem. Int. Ed.Engl. 2018 Oct 4.,DOI : 10.1002/anie.201809130) 接受發表。  詳細說明   Link

 

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